进入兔子洞：生物物理学的突破
心血管科学与肌肉生理学、分子遗传学、药理学、干细胞应用等相互交叉，融合了多个领域。因此，基础心血管科学会议每年在美国各地举行，为探讨、分享和合作最新的心血管见解提供了场所。以下刊物综述不失时机地概括了本次会议的广度，涵盖了用于临床前外周动脉疾病模型的新型肢体功能测试、治疗遗传性心肌病的前景广阔的药物疗法以及肌丝网络对被动僵化的贡献。
特写图片是计算机绘制的心脏病发作概念图（©Science Photo Library via Canva.com）和数字（改编自 ©Wagner et al (2025)，采用 CC BY 4.0 许可），描述了肌动蛋白丝和钛蛋白弹簧对横向和纵向被动刚度的贡献。A) GLN-40 切断肌动蛋白的示意图；B) GLN-40 处理前后透化心肌细胞的被动力；包括拉伸方案、带 ROI 的相位图像、代表性力迹和归一化峰值力；C) TEVp 在 titin I 带（Hom TC 模型）上的裂解位点示意图；D) TEVp 处理前后心肌细胞的被动力，显示拉伸方案、力迹（Hom TC 和 WT）和归一化峰值力。
用于实验性外周动脉疾病模型治疗测试的 6 分钟肢体功能评估方法
外周动脉疾病（PAD）是一种导致手臂和腿部动脉异常狭窄的血管疾病。虽然全球有超过 2.3 亿人患有外周动脉疾病，并增加了心血管事件的风险，但几十年来治疗进展一直停滞不前。临床前疗法与临床转化之间存在差距的一个关键问题是评估疗效的方法截然不同。临床前模型依赖于肢体灌注恢复，而临床上采用的是 6 分钟步行测试。为了弥补这一差距，Palzkill 等人（2025 年）开发了一种转化型 6 分钟肢体功能测试，用于评估临床前模型的肌肉灌注、力量和工作输出。
Aurora Scientific 的 1300A： 全动物系统用于测量后肢缺血小鼠的等长和等张肌肉功能。通过电刺激坐骨神经诱导跖屈肌收缩，并通过 300C：双模式肌肉杠杆测量力量。在 6 分钟肢体功能测试中，在受控负荷条件下触发等张收缩，以评估力、速度、功率和功等性能指标。
经过测试，该方案有效区分了不同基因小鼠品系之间肢体功能的差异，检测了运动训练后的改善情况，并发现过度表达线粒体功能调节因子 PGC1α 的小鼠肌肉工作能力增强。这种新型测试通过模拟行走能力等功能性结果，缩小了临床前和临床急性肢体缺损评估之间的差距，为评估针对肌肉和血管缺损的治疗干预提供了强有力的工具。
美国食品及药物管理局（FDA）批准的一种药物能从结构和表型上纠正遗传性心肌病模型中的 K210del 基因突变
扩张型心肌病（DCM）是一种心脏疾病，心腔扩大并失去收缩能力。特别是，由于基因突变导致的 DCM 在结构层面上仍然鲜为人知，从而限制了靶向疗法的开发。其中，K210del 基因突变是家族性 DCM 的公认病因；然而，它对钙处理和心肌功能的机理影响尚未在结构上得到明确。因此，Wang 等人（2025 年）旨在解析 K210del 肌钙蛋白复合物的晶体结构，并利用美国食品及药物管理局批准的再利用药物探索基于结构的治疗矫正方法。
该研究采用了一种结合结构生物学、硅学建模、细胞生物学和体内生理学的多学科方法。研究人员解析了野生型和K210del突变型肌钙蛋白复合物的晶体结构，然后进行了基于结构的药物筛选和分子动力学模拟，最终确定利塞膦酸钠为候选结构校正药物。使用源自患者的人类诱导多能干细胞（hiPSC）心肌细胞和来自 K210del 小鼠的带皮心乳头肌纤维对功能校正进行了验证。在后者中，Aurora Scientific 的 322C 高速长度控制器和 403A 力传感器在量化钙依赖性肌力生成方面发挥了重要作用。
结构分析表明，K210del 突变通过改变局部静电表面和氢键网络，对肌钙蛋白 C 中的激活 Ca²⁺ 结合域进行了异构扭曲。通过基于结构的药物筛选，FDA 批准的利塞膦酸钠被确定为一种纠正药物，它能恢复肌钙蛋白复合物的 Ca²⁺ 结合构型，并使患者心肌细胞和 K210del 小鼠模型的收缩能力恢复正常。在体内，利塞膦酸盐能显著改善K210del小鼠的钙敏感性和左心室功能，其效果在不同的疾病阶段和给药方案中都能持续。这些发现揭示了 K210del 突变中钙质脱敏的结构机制，并确定利塞膦酸钠是一种很有前景的再用途治疗药物，能够逆转相关的收缩功能障碍。
心肌肌丝网络对心肌被动僵硬度的方向依赖性贡献揭示了 titin 的主要差异
被动僵硬度改变是心力衰竭的一个特征，它受到细胞外基质（ECM）成分和细胞内肌丝蛋白（尤其是 titin）的影响。虽然纵向心肌僵硬度已得到充分研究，但肌丝对横向僵硬度的机械贡献仍鲜为人知。Wagner 等人（2025 年）针对这一空白，通过使用靶向丝中断和先进的机械测定方法，量化了滴定蛋白、肌动蛋白和肌球蛋白在心肌被动僵化中的定向作用。
利用原子力显微镜（AFM）纳米压痕技术评估了心脏组织切片的横向硬度，而利用aurora的 403A 力传感器测量了单个心肌细胞和纤维束的纵向硬度。组织制备包括有针对性地破坏肌丝，包括通过 TEVp 蛋白酶破坏 titin，通过 GLN-40 凝胶酶片段破坏肌动蛋白，以及通过高盐提取破坏肌球蛋白。将原子力显微镜、定制拉伸试验和共聚焦显微镜协调整合在一起，可对小鼠心肌组织进行高分辨率、特定方向的机械分析。
钛蛋白是心肌弹性的主要决定因素，在中等应变时占弹性力的50%以上，在弹性力和粘性力中占46-78%，具体取决于ECM的存在。肌动蛋白和微管也有很大贡献，尤其是在低应变时对粘性力的贡献，而肌浆和 ECM 的作用较小，但与应变有关。值得注意的是，滴定蛋白和肌动蛋白形成了一个非互惠的张力系统，其中肌动蛋白支持滴定蛋白的机械作用，反之亦然。这项全面的分析确定了滴定蛋白是心脏被动僵硬度的主要机械支架，同时揭示了细胞骨架和细胞外成分之间的动态相互作用，这些成分可根据应变自适应地分配负荷。
结论
Palzkill等人（2025年）、Wang等人（2025年）和Wagner等人（2025年）的这些研究反映了BCVS会议多方面的核心内容，展示了心血管研究的广泛应用。这些研究涵盖了新型临床前测试的开发、有前景的药物疗法的确定以及被动僵硬度的描述，进一步推动了我们对多学科心脏领域的了解。
