癌症导致的肌肉萎缩

癌症导致的肌肉萎缩

    癌症恶病质是一种肌肉萎缩综合征，与某些癌症有关，但最常见的是晚期恶性肿瘤。这种综合征是由于肿瘤引起的新陈代谢变化，导致机体因营养缺乏而分解骨骼肌和脂肪组织。这些变化表现为严重的体重减轻、厌食、气喘和贫血，影响患者耐受感染、化疗和放疗的能力（Dhanapal 等人，2022 年）。尽管对这一综合征的多因素起源的研究仍在进行中，但我们的科学设备最近发表的三篇论文在目前对这种肌肉萎缩疾病的理解方面取得了显著进展，本论文将对此进行讨论。

 

特写图片（©Delfinis 等人（2022 年），采用 CC BY 4.0 许可）展示了对 C26 小鼠患肿瘤 2 周和 4 周后骨骼肌股四头肌纤维类型萎缩的评估。

 

癌症恶病质过程中肌肉萎缩之前会出现肌无力，这与肌肉特异性线粒体应激有关

 

在 2022 年的一篇文章中，Delfinis 等人描述了肌肉萎缩过程的要素，特别研究了癌症恶病质患者肌肉无力或萎缩首先发生的原因。简而言之，给小鼠接种结肠-26 癌细胞，并使用我们的 1300A 3 合 1 小鼠全动物系统测量原位股四头肌和体外膈肌的肌力生成，结果显示，在两块肌肉萎缩之前，特定肌力都会下降。值得注意的是，股四头肌的肌力在四周后恢复到控制水平，这表明可能存在内在补偿，因为在较晚的时间点，绝对肌力较低。

此外，肌肉萎缩之前线粒体生物能发生了改变，对两块肌肉的细胞呼吸产生了不同的影响。这些异质性、肌肉特异性和时间依赖性线粒体反应很可能是这种特定结肠癌导致股四头肌 mtCK 系统与 ATP 生成耦合发生独特损伤的结果。这些发现说明了癌症恶病质如何对特定肌肉产生不同的影响，突出了了解肌肉组织对这种综合征的不同反应的重要性（Delfinis et al., 2022）。
      

通过删除肌肉特异性 E3 连接酶 MuRF1 来阻止肌肉萎缩，从而抑制胰腺肿瘤的生长

 

     除结肠癌外，胰腺癌也会导致癌症引起的肌肉萎缩。癌症恶病质的主要特征之一是骨骼肌蛋白质降解增加，从而改变了蛋白质的净平衡。泛素-蛋白酶体系统是这种降解的主要贡献者，肌肉特异性 E3 泛素连接酶（MuRF1）被广泛报道在几种肌肉萎缩情况中发挥作用。为了研究 MuRF1 的作用，Neyroud 等人（2023 年）向野生型小鼠和 MuRF1-/- 小鼠的胰腺注射了胰腺癌细胞（KPC）和生理盐水。作者使用我们的 1200A 小鼠离体肌肉系统确定，KPC 肿瘤会导致野生型小鼠肌肉逐渐萎缩和全身代谢重编程，但不会导致 MuRF1-/- 小鼠肌肉逐渐萎缩和全身代谢重编程。这些突变小鼠体内的肿瘤生长速度也较慢，而且通常会被快速生长的肿瘤消耗掉的代谢物也会积聚。这一数据证明了 MuRF1 对于 KPC 诱导的骨骼肌萎缩的必要性，也证明了删除 MuRF1 如何重新规划全身和肿瘤代谢组，以及如何延缓肿瘤生长（Neyroud et al., 2023）
 

 

MYTHO 是骨骼肌自噬和完整性的新型调节器

 

  在本文最后发表的一篇文章中，Leduc-Gaudet 等人（2023 年）描述了体内自噬和骨骼肌完整性的新型调节因子。这个依赖于 FoxO 的基因 d230025d16rik 被命名为 Mytho，或 Macroautophagy and YouTH Optimizer。作者利用各种小鼠模型以及我们的 1300A 三合一小鼠全动物系统测量原位、体外和体内肌肉特性，观察到 Mytho 在各种骨骼肌萎缩小鼠模型中上调。在小鼠体内过量表达Mytho会引发肌肉萎缩，而敲除Mytho会导致肌肉质量逐渐增加，这是由于mTORC1信号通路持续激活所致。抑制这一信号通路可减轻Mytho基因敲除引发的肌肉病理表型，进一步验证了这些发现。此外，患有肌营养不良症1型的人类患者的骨骼肌表现出Mytho表达减少、mTORC1信号通路激活以及自噬功能受损，这表明Mytho的低表达可能是肌肉萎缩和完整性的关键调节因素（Leduc-Gaudet et al., 2023）。

 

结论

      以肌肉严重萎缩为特征的癌症恶病质给肿瘤学带来了巨大挑战，进一步加剧了晚期恶性肿瘤患者所面临的困难。本刊物的综述展示了利用尖端科学仪器了解导致肌肉萎缩的微妙机制的重要性。最新研究结果强调了癌症与骨骼肌之间错综复杂的相互作用、泛素-蛋白酶体系统在肌肉降解中的重要作用，以及影响肌肉完整性的调节因子的发现。在这一领域继续开展研究不仅具有重要的学术意义，而且可能会改善许多受影响患者的生活，这凸显了深化我们的知识并为癌症恶病质患者开发创新治疗干预措施的紧迫性。